34.1. Szelektív ösztrogén receptor módosítók (SERM)
A SERM csoportba tartozó hatóanyagok a clomifen, tamoxifen, toremifen és raloxifen. Ezek a molekulák szövettől függően ösztrogén agonistaként vagy ellenkezőleg, ösztrogén antagonistaként működnek. Az agonista /antagonista hatás több tényezőtől függ. Azok a molekulák, amelyek az ösztradiol receptorhoz való kötődését és sejtmagba való transzportját gátolják: antagonisták. Azok a farmakonok viszont, amelyeknek hatására a receptorkötődést követően létrejön a DNS lánchoz való kötődés a sejtmagban, agonisták. Az ösztrogén receptorok rendelkeznek ún. aktiváló funkció doménekkel (AF1, AF2). Az, hogy egy molekula milyen hatást vált ki egy adott sejtben vagy szövetben, az függ a sejten lévő receptorok számától, a szabályozó fehérjék mennyiségétől sejten belül, AF1 és 2 aktiváltsági fokától. Klinikai alkalmazását tekintve ezeket a molekulákat emlő tumorokban (tamoxifen), osteoporozisban (raloxifen), ovuláció kiváltására (clomifen) alkalmazzák. A szelektív ösztrogénreceptor-modulációval olyan hatóanyagok tervezése vált lehetővé, amelyek megőrzik ösztrogénagonista hatásukat a célzott szövetekben, mint a csontok, a keringési rendszer vagy a központi idegrendszer, de nem stimulálnak olyan szöveteket, mint az endometrium vagy az emlők, ahol az ösztrogének onkogén hatásúak lehetnek. A raloxifen egy nem szteroid természetű benzotiofén vegyület, hatását tekintve az emlőkben és a méhben ösztrogén antagonista, míg a csontokban és a kardiovaszkuláris rendszerben agonistaként viselkedik.
Hatásmechanizmusa három útvonalon valósul meg.
- Az ösztrogén receptorok mind α, mind pedig β izoformájához képes kötődni. Az aktivátor az α izoformához kapcsolódva aromatáz gátló agonista hatást fejt ki, míg a β receptoron keresztül antagonistaként viselkedik.
- A receptor-ligand kapcsolódást követően egyedülálló konformáció változást okoz.
- Az emlőszövet célsejtekben a receptor-ligand kapcsolódás után változatos konformációjú koregulátor fehérjék is kötődhetnek. A koregulátor fehérjék expressziójának szintje igen eltérő az ösztrogén érzékeny sejtekben. A tamoxifen és a raloxifen, melyek az emlőben antagonisatként viselkednek, az emlőszövet sejtjeiben a korepresszor fehérjék szintjét növelik. Ezzel ellentétben a tamoxifen méhben parciális agonistaként hat, és a koaktivátorok mennyiségét növelve endometrium hyperplasiát okoz, szemben a raloxifennel, amely semleges hatással van a méhre.
A raloxifen kardiovaszkuláris védőhatása részben azon alapul, hogy kedvezően befolyásolja a szív- és érrendszeri megbetegedésekben szerepet játszó rizikófaktorokat. Csökkenti az LDL- koleszterin szintet, illetve a lipoprotein a szérum szintjét is. Állatkísérletes vizsgálatok során bizonyították a raloxifen által közvetített kardioprotekció biokémiai hátterét. Nőstény patkányok petevezetékének elkötésével (ovariektómia) ösztrogénhiányos állapotot idéztek elő, majd raloxifen kezelést követően vizsgálták a szív-és érrendszeri hatásokat a hem- oxigenáz (HO) és a nitrogénmonoxid-szintáz (NOS) enzimek aktivitásának tekintetében. Mindkét enzimrendszer estében emelkedést tapasztaltak raloxifen kezelést követően.