Szomatikus kromoszómák szerkezeti anomáliái

= q+; q–; p+; p– részleges szomatikus kariopátiák okozta szellemi károsodások előfordulása igen ritka (10000 vagy annál több szülésre esik egy). Ezekre vonatkozó táblázat a Dr. Göllesz Viktor szerkesztette „Gyógypedagógiai kórtan” (Nemzeti Tankönyvkiadó Budapest 1999) 105. oldalán található.

= 1r-szindróma: gyűrű kromoszóma alakult ki az 1-es autoszómán. Következtében SGD újszülöttet hoz világra az anya. A gyermek enyhe fokban értelmi fogyatékos, törpe marad, nincs komoly fejlődési anomáliája.

= 1q31 mutáció az ASPM (Abnormally Spindle-like Microcephally Associated) gén működészavarát okozza. A gén az embrionális neuroblasztok normális mitózisát szabályozza. A mutáció az „5-ös tipusú microcephalia”-val jár. [5800 évesnél idősebb, ill. fiatalabb alléljeinek változatos előfordulása a világ népességében jellegzetes beszédtónusokat (kínai, észak szaharai) eredményezett. A gén a serdülő korban expresszálódik újból.]  

= 2p22.3 mutáció áll az „SPG4” neurodegeneratív disorder hátterében, a progresszív izomgyengeséget és spasztikusságot görcsök, szellemi leépülés, ataxia kíséri.

 

= 3p14.1– deléciói FOXP1 gén működés zavarait okozzák. FOXP1 többek között szabályozza az agy fejlődését, felépítését. Károsodás megnyilvánul a kognitív működés zavaraiban [intellektuális gyenge teljesítő képesség, megkésett kifejező beszédkészség, ASD kialakulása, DCD (Developmental Coordination Disorder - nagy motorikus működés rendellenessége)].

= 3p+ részleges triszómia feltűnő arc és koponya elváltozásokkal, microcephaliaval és imbecillitással jár.

= 4p+ részleges triszómia felismerhető a holdvilág arcról, igen szűk szemrésről, vaskos, repedezett ajakról és mélyen ülő fülekről. Súlyosabb értelmi akadályozottság mellett e rendellenességben szenvedők között autistákat is találunk valamint epilepsziásokat.

= 4q+ részleges triszómia felismerhető a brachy-microcephaliaról, egyéb arc, érzékszerv (szem, orr, fül) anomáliáról. Súlyosabb értelmi akadályozottságban szenvednek.

= 4p– deléció következménye idiócia, epilepszia, microcephalia, a növekedésben elmaradt gyerek sajátos arckifejezésű.

= 4q– deléció imbecillitáshoz vezet szájpad-hasadék, érdekes arcvonások, microgenia, végtag- és zsigeri anomália kíséretében.

= 5p– deléció következménye a Cri du chat – macska nyávogás szindróma. SGD újszülöttként jön a világra a magzat. Súlyos az idióciával terhelt pszichomotoros fejlődésbeli visszamaradás. A jellegzetes arcú mikrocephal gyermek fejletlen gégéje miatt sírása macskanyávogásra emlékeztet.

= 7q11.23– deléció, Williams (Williams-Beuren) szindróma 15 gént érintő kromoszóma-változás, amely 20000 újszülöttből egyben fordul elő. A gyermeknek rossz a térbeli vizuális képessége, matematikában, írásban, rajzolásban mutatkoznak a deficitjei, mentális elmaradás ellenére jó lehet a nyelvi és a kommunikációs készsége. Nem lehet kihagyni a rá jellemző alvászavart. Magatartási fenotípusát nyíltság uralja, nagyon barátságos, könnyedén teremt felszínes kapcsolatokat szociális helyzetekben („koktélparti psziché”), empatikusnak tűnik, ugyanakkor néha figyelemzavar és szorongás is megfigyelhető.

= 7q31– deléció a FOXP2 gén funkció károsodását okozza, aminek következményei: rendellenességek az agykéregben és a bazális ganglionokban, károsodott a beszéd felfogás és beszéd megértés, az orofaciális dyspraxia. A kifejező nyelvi károsodás zavari akkor jelennek meg, ha a FOXP1 anomáliái is fennállnak. 

= 7q36 lokalizációjú SHH gén a Sonic Hedgehog (SHH) fehérje előállításáért felelős. E fehérje vegyi jelzőként (kémiai szignálként) működik az embrionális fejlődésben, nevezetesen a sejtek növekedésében, specializálódásukban és a test normális megjelenésének kialakításában. Jelenléte rendkívül fontos az előagy kialakításában. Jelzéseinek hatására szétválik az előagy jobb és bal félre, továbbá más jelző fehérjékkel szabályozza a két agy félteke kialakulását. Elengedhetetlen a szemek kezdeményének, az arc közepének kifejlődésében. SHH gén több mint 100(!) mutációját találták a holoprosencephalia (szét nem vált előagy), a kórosan fejlődött szem, a kóros arcmegjelenés okaként.

= Galactosaemia három enzim szintézisét meghatározó 3 gén működés zavarára vezethető vissza: a 9p13 lókuszon glukóz-1-foszfát-uridil transzferáz, a 17q21-22 lókuszon galaktokináz és a 1p36-35 lókuszon galaktóz-4-epimeráz enzimet transzkripciójáért felelős génben rejtőzik a hiba. Öröklődés autoszomális recesszív. Tünetekben a tejfogyasztáskor fellépő hasmenés mellett feltűnő a májműködés zavara, a fejlődésben visszamaradás, a toxikus agyi károsodás mentális retardációt okozva.

= 10q23.3 helyen található PTEN gén mutációja rendkívül fontos az értelmi károsodások kialakulásában. Funkciója a PTEN fehérje (PTEN fehérje = foszfatáz és tenzin homológ fehérje) szintézise. E fehérjének – részletezésre nem kerülő – számos folyamat ellenőrzése révén kulcsfontosságú a szerepe:

- az új neuronok képződésében,

- idegsejtek méretének megszabásában, (e két funkció eredménye a macrocephalia),

- a neuronok korrekt elhelyezésében,

- a dendritek fejlesztésében,

- a szinapszisok képzésében,

- különböző idegsejt működések szabáyozásában,

- differenciált hatás különböző neuronokban,

- neuronok differenciálódásában,

- jelátvitel rendellenességei által neurológiai zavarok létrejöttében szerepe van (AD, ASD, schizophrenia, görcsök, daganatképződés az agyban).

Hosszú ideig a PTEN gén defektusai az autizmus spektrum zavar és egyéb tanulási képesség egyetlen géncsökkenéseknek okaiként ismertek. E folyamatok a PTEN fehérjének a 17p13.1 lokalizációjú TP53 gén által kódolt p53 fehérjével bekövetkező interakciójával is összefüggnek, így fokozva az elégtelenséget, a deficitet más fehérjék képzésében is, melyek ismertek a tanulási nehézségekkel küszködő emberekben.

= 11q12-13 Smith-Lemli-Opitz-szindróma DHCR7 gén mutáció lényege: a 7-dehidro-choleszterol-reduktáz enzim defektusa, ami a ckoleszterin bioszintézis zavarát okozza. Agyban fontos szignál szerepet betöltő neuroszteroideok (pl. Hedgehog szignál) szintje csökkent. Következmények: mikrocephalia az agyi struktúrák fejlődési rendellenességével, mentális zavar. Egyéb anomáliák: növekedési zavar, szájpadhasadék, szívhibák, vastagbél aganglionosis, pylorus stenosis, ujjak rendellenességei (syn- és polydactylia).

= 12q22-24.1 régióban található gén (7 ismert) mutációja okozza a fenil-alanin-hidroxiláz (PAH) működés zavarát, aminek következménye a ritka (1:10000) előfordulású phenylketonuria (PKU). Felhalmozódó metabolitok (fenilpiruvát, fenilecetsav, orto-hidroxi-fenilecetsav) toxikusak. A betegre jellemző a mentális retardáció, hipertóniás, spasztikus izomzat, hiperaktív reflexek, hiperkinézis, görcsök, tremor. PKU-s anyától az öröklődés autoszomális recesszív. A fenti tünetekkel terhelt gyermek microcephal.

= 14q21.1-14q21.2 lokalizációjú (szintén 7) mutáció következménye a malignus PKU. Az újszülött szopási nehézségben, hipotóniában, mioklónusos görcsökben szenved, késik a fejkontrol, a beszéd.

= 14q21.1 mutáció okozta „SPG15” „neurodegeneratív disorder” betegek mozgászavarai kiegészülnek látásuk, hallásuk veszteségeivel, szellemi gyengeség különböző súlyosságával, agyukban elvékonyodott a corpus callosum.

= 15q11-q13 paternális deléció (intersticiális deléció, ritkán reciprok transzlokáció, duplikáció) vagy 15-ös kromoszóma maternális uniparentális disomia okozza a Prader-Willi-szindrómát (PWS), ha a gyermek az apjától örökölte a hibás kromoszómát. E géncsoport első 7 tagja (ZNF127, NDN, SNRUF-SMRPN, IPW, UBE3A, GABRB3 gén) csak apai kromoszómában működik. Előfordulás 1:10000. Ez a géncsoport inhibitoros transzmitterek felszabadításában játszik fontos szerepet, ezek csökkenése az excitáció gátlásának romlásához vezet. PWS neurodevelopmentális zavar, amit specifikus magatartási fenotípus jellemez: a kompulzív hyperphagia, továbbá evéssel kapcsolatos más kóros viselkedés: kompulzív ételkeresés, -felhalmozás, -lopás. Ide sorolható tünet elő nem készített vagy nem megfelelő, illetve ártalmas ételek vagy maradékok fogyasztása. Előfordulhatnak kényszeres viselkedésmintázatok: bőrcsipkedés, irritabilitás, amik átmennek önsértő magatartásba (körmök, orr, haj tépkedése, vakarása). Csekély a frusztrációs toleranciájuk, makacsok. Gyakran találkozunk e betegekben depresszióval, szorongással, kényszeres tünettel. Más kompulzív tünet – szimmetriakényszer, kézmosás, számolgatás – ritkábban figyelhető meg.

Angelmann-szindromát anyától örökölt 15-ös kromoszóma ugyanazon szakaszának a deléciója okoz, mint Prader-Willi-szindrómát. A géncsoportból egyetlen gén – UBE3A – deléciója is létrehozhatja, ha az anyai allél nem tartalmazza. Görcsök, csökkent alvásigény, bizarr alvási szokások uralják a klinikai képet. Magatartási fenotípusukat vidámság és szociábilitás jellemzi, szinte állandóan inadekvátul, kontrollálatlanul és bizarul nevetnek, közben kezükkel tapsolnak, csapkodnak. Jellegzetes feltartott és megfeszített karjuk. Etetési nehézségekkel küszködnek már újszülött korban is, később zavart a motoros fejlődésük és ataxiát észlelünk. E betegek gyakran szenvednek somnambulizmusban.

= 15q21.1 mutáció „SPG11” neurodegeneratív disorder oka, amiben a corpus callosum hiányát észlelik, s a szellemi képességek gyengesége mellett dysarthria, nyelési zavarok nehezítik a beteg életét mzgászavarai mellett.

= 16p13.3– mikrodeléció vezet a Rubinstein-Taybi szindróma szomatikus tüneteihez értelmi fogyatékossággal. A deléció a CREB binding protein (CREBBP) fehérje átírásért felelős koaktivátor génjében következett be, [ami összesen 71(!) fehérje szintézisét zavarja]. Alacsony gyermek kis fejjel, arc deformitásokkal, kancsalsággal, egyéb szem eltérésekkel, bőrhegesedésekkel, petyhüdt izmokkal, anomáliákkal kézen és lábon.

= 17p11.2– deléció Smith-Magenis szindróma (ún. „szomszédos gén szindróma”) E betegek 18 hónapos koráig környezete alig ismeri fel magatartási fenotípusukat uraló csendes és emellett sztereotíp viselkedést, alvászavart, máladaptív és önsértő magatartást [ököl rágása, fej ütögetése, bőrcsipkedés, körmök tépkedése, idegen testek dugdosása a fülbe, más testnyílásokba (70%-ban)]. Szociabilitásuk még megfelelő. Feltűnő, hogy etetések között a gyermekek hosszan alszanak, etetéshez fel kell ébreszteni őket. Gyermek- és serdülőkorban sűrűn társul az intellektuális elmaradás, késés a beszédfejlődésben, a csökkent fájdalomtűrés, figyelemzavar, impulzivitás, indulati kitörések és agresszivitás. Korral haladva az alvászavar kifejezettebb: REM fázis rövidül, elalvás nehézkes, rövid az alvásciklus, gyakoriak az ébredések, kifejezett a nappali álmosság. Éjszakai enuresis 65-100%-ban fordul elő. További fontos tünet: Az ún. „önátölelés”, felső testüket átölelik és megfeszítik, eközben ritmusos karmozdulatokat végeznek, e mozgások feszültséget tükröznek, akaratlanok.

= 18p– de Grouchy I szindrómát okozza ez a deléció. Jellemzi a súlyos motoros és értelmi működés zavar izom hipotónia, microcephalia, számos arc és érzékszerv anomáliával kísérve.

= 18r gyűrű kromoszóma  az előzővel azonos megjelenést ad a gyermeknek.

= 18q– de Grouchy II szindróma SGD magzatot eredményez izom hipotóniával, microcephaliaval, arcon, érzékszerveken számos fejlődési rendellenességgel (pl. hallójárt nem alakul ki).

= 21q21.1–21.1 APP (Amiloid Prekurzor Protein) gén a fiatalkori autoszomális domináns öröklődésű, familiáris Alzheimer kór kialakulásában játszik szerepet.

= 21q22.3 lókuszon elhelyezkedő gén mutációja miatt nem működik a cisztation-béta-szintáz enzim. A betegséget homocisztinuriának nevezik, autoszomális recesszív öröklődésű. Változó súlyosságú a mentális retardáció, amihez látóideg atrófia, retina degeneráció, pszichiátriai zavarok, epilepsia, görcsök, bizonytalan ülés, ataxia, Marfanoid alkat, csontrendszeri károsodás társul, trombózis hajlam alakul ki.

= 22q11.2– deléciós Di George-szindróma (Velocardiofaciális szinróma) autoszomális domináns öröklődésű második leggyakoribb (1:3000) retardációt okozó genetikai rendellenesség. A szindrómában szinte minden szervrendszert érintő elváltozásokat találunk. (Az ilyen betegek 7%-ának öröklődött, 93%-ban „de novo” a deléciója. Az érintettek utódaiban 50%-os az öröklődés.) A központi idegrendszer zavarai megnyilvánulnak beszéd, intellektus, tanulás terén észlelt elmaradásban, figyelemzavarban, szorongásban, társadalmi kapcsolatok kiépítésében, autizmusban, autizmus spektrum zavarban, skizofréniában. A szellemi képességek és tanulás szempontjából e szindrómában további fontos rendellenességek: ajak- és szájpad-hasadékok, velopharyngealis beidegzési zavarok, vezetéses vagy percepciós hallásvesztések. Korai iskolás években e gyerekek szégyenlősek, mimikájuk szegény, szociálisan visszahúzódók, szerény szociális eszközkészlettel rendelkeznek, ezért beilleszkedési zavarok a legszembeötlőbbek e szindrómában, amit nazális beszédük súlyosbít. Sivár és nem adekvát az affektivitásuk, gyakran szégyenlősek. Impulzivitás és gátlás nélküli indulatkitörések előfordulnak. Serdülőkor után szkizofrén pszichotikus, valamint affektív tünetek gyakoriak, ezért a szindróma a szkizofrénia kutatás területévé vált. Idegfejlődési zavarukat alátámasztja a gyakran megkésett pszichomotoros fejlődés, koordinációs deficitek észlelhetők, kognitív és nyelvi sajátságaik speciálisak.